Ралеф (табл. п. плен. о. 20 мг № 30) Оболенское ФП АО Россия в аптеках города Екатеринбурга

Номер:	ЛП-002702
Дата регистрации:	10.11.2014
Дата переоформления	01.12.2015
Дата окончания действия:	10.11.2019
Юридическое лицо, на имя которого выдаётся регистрационное удостоверение:	ЗАО ФП Оболенское - Россия
Торговое наименование лекарственного препарата:	Ралеф
Международное непатентованное или группировочное или химическое наименование:	Лефлуномид

 

Упаковки:

Лекарственная форма	Дозировка	Срок годности	Условия хранения
		Упаковки
таблетки покрытые пленочной оболочкой	10 мг	3 года	В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 град.
		10 шт. - упаковки ячейковые контурные - пачки картонные- 10 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные- 10 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные- 10 шт. - упаковки ячейковые контурные (5) - пачки картонные- 10 шт. - упаковки ячейковые контурные (6) - пачки картонные- 15 шт. - упаковки ячейковые контурные - пачки картонные- 15 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные- 15 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные- 15 шт. - упаковки ячейковые контурные (5) - пачки картонные- 15 шт. - упаковки ячейковые контурные (6) - пачки картонные- 3 шт. - упаковки ячейковые контурные - пачки картонные- 3 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные- 3 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные- 3 шт. - упаковки ячейковые контурные (5) - пачки картонные- 3 шт. - упаковки ячейковые контурные (6) - пачки картонные- 30 шт. - упаковки ячейковые контурные - пачки картонные- 30 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные- 30 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные- 30 шт. - упаковки ячейковые контурные (5) - пачки картонные- 30 шт. - упаковки ячейковые контурные (6) - пачки картонные-
таблетки покрытые пленочной оболочкой	20 мг	2 года	В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 град.
		10 шт. - упаковки ячейковые контурные - пачки картонные- 10 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные- 10 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные- 10 шт. - упаковки ячейковые контурные (5) - пачки картонные- 10 шт. - упаковки ячейковые контурные (6) - пачки картонные- 15 шт. - упаковки ячейковые контурные - пачки картонные- 15 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные- 15 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные- 15 шт. - упаковки ячейковые контурные (5) - пачки картонные- 15 шт. - упаковки ячейковые контурные (6) - пачки картонные- 3 шт. - упаковки ячейковые контурные - пачки картонные- 3 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные- 3 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные- 3 шт. - упаковки ячейковые контурные (5) - пачки картонные- 3 шт. - упаковки ячейковые контурные (6) - пачки картонные- 30 шт. - упаковки ячейковые контурные - пачки картонные- 30 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные- 30 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные- 30 шт. - упаковки ячейковые контурные (5) - пачки картонные- 30 шт. - упаковки ячейковые контурные (6) - пачки картонные-

 

Производитель:

№ п/п	Стадия производства	Производитель	Адрес производителя	Страна
1	Производитель (Все стадии, включая выпускающий контроль качества)	Закрытое акционерное общество "Фармацевтическое предприятие "Оболенское" (ЗАО "ФП "Оболенское")	142279, Московская обл., Серпуховский район, пос. Оболенск, корп. 7-8, корп. 39	Россия
2	Производитель (Все стадии, включая выпускающий контроль качества)	ООО "ЭвоФарм"	142279, Московская обл., Серпуховский район, пос. Оболенск, корп. 7-8	Россия

Ралеф (Ralef)

Действующее вещество Лефлуномид

Фармакотерапевтическая группа: Иммунодепрессивное средство
АТХ:  
L.04.A.A.13   Лефлуномид

L.04.A.A   Селективные иммунодепрессанты

Лекарственная форма:  таблетки покрытые пленочной оболочкой
Состав:
1 таблетка содержит:

действующее вещество: лефлуномид 10 мг/20 мг;

вспомогательные вещества: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) 16,0 мг/32,0 мг, лактоза безводная 39,0 мг/78,0 мг, крахмал кукурузный 22,8 мг/45,6 мг, кросповидон 8,0 мг/16,0 мг, кремния диоксид коллоидный безводный (аэросил) 2,0 мг/4,0 мг, тальк 2,0 мг/4,0 мг, магния стеарат 0,2 мг/0,4 мг;

вспомогательные вещества для оболочки: гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) 2,16 мг/4,32 мг, макрогол 6000 (полиэтиленгликоль 6000) 0,14 мг/0,28 мг, титана диоксид 0,54 мг/1,08 мг, тальк 0,16 мг/0,32 мг.

Описание:
Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Фармакодинамика:
Лефлуномид является базисным противоревматическим средством и обладает антипролиферативными, иммуномодулирующими, иммуносупрессивными и противовоспалительными свойствами. Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует фермент дегидрооротатдегидрогеназу и обладает антипролиферативной активностью. А771726 в условиях in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов. Антипролиферативная активность А771726 проявляется, по-видимому, на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие метаболита А771726. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что А771726 избирательно связывается с ферментом дегидрооротатдегидрогеназой, чем объясняется его свойство тормозить этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Пролиферация лимфоцитов является одним из ключевых этапов развития ревматоидного артрита. Одновременно А771726 тормозит экспрессию рецепторов к интерлейкину-2 (CD-25) и антигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом.

 

Терапевтическое действие лефлуномида было показано на нескольких экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит. Лефлуномид уменьшает симптомы и замедляет прогрессирование поражения суставов при активной форме ревматоидного артрита и псориатического артрита.

Терапевтический эффект обычно проявляется через 4-6 недель и может нарастать в дальнейшем на протяжении 4-6 месяцев.

Фармакокинетика:
Лефлуномид быстро превращается в свой активный метаболит А771726 (первичный метаболизм в кишечной стенке и печени). В плазме, моче или кале были замечены лишь следовые количества неизмененного лефлуномида. Единственным определяемым метаболитом является А771726, ответственный за основные свойства лефлуномида in vivo.

При приеме внутрь абсорбируется от 82 до 95 % лефлуномида. Максимальные плазменные концентрации А771726 определяются от 1 до 24 часов после однократно принятой дозы. Лефлуномид может применяться вместе с пищей. Из-за очень длительного периода полувыведения А771726 (около 2 недель) использовалась нагрузочная доза 100 мг в день в течение 3-х дней. Это позволило быстро достигнуть равновесного состояния плазменной концентрации А771726. Без нагрузочной дозы для достижения равновесной концентрации потребовался бы 2-х месячный прием лефлуномида. В исследованиях с многократным назначением лефлуномида фармакокинетические параметры А771726 были дозозависимыми в диапазоне доз от 5 мг до 25 мг. В этих исследованиях клинический эффект был тесно связан с плазменной концентрацией А771726 и суточной дозой лефлуномида. При дозе 20 мг в сутки средние плазменные концентрации А771726 при равновесном состоянии имели значение 35 мкг/мл.

В плазме происходит быстрое связывание А771726 с альбуминами. Несвязанная фракция А771726 составляет примерно 0,62 %. Связывание А771726 более вариабельно и несколько снижается у пациентов с ревматоидным артритом или хронической почечной недостаточностью.

Лефлуномид метаболизируется до одного главного метаболита А771726 и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4-трифлюорометилаланин. Биотрансформация лефлуномида в А771726 и последующий метаболизм самого А771726 контролируются несколькими ферментами и происходят в микросомальных и других клеточных фракциях. Исследования взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома Р450) и рифампицином (неспецифическим индуктором цитохрома Р450) показали, что in vivo CYP-энзимы вовлечены в метаболизм лефлуномида только в незначительной степени.

Выведение А771726 из организма медленное и характеризуется клиренсом 31 мл/час. Лефлуномид выводится с фекалиями (вероятно за счет билиарной экскреции) и с мочой. Период полувыведения лефлуномида составляет около 2 недель.

У пациентов, находящихся на хроническом амбулаторном перитонеальном диализе (ХАПД), фармакокинетика А771726 подобна таковой у здоровых добровольцев. Более быстрое выведение А771726 наблюдается у пациентов, находящихся на гемодиализе, что связано не с его экстракцией в диализат, а с вытеснением из связи с белком. Хотя клиренс А771726 увеличивается приблизительно в 2 раза, конечный период полувыведения является подобным таковому у здоровых лиц, так как одновременно увеличивается объем распределения.

У пациентов с печеночной недостаточностью данные о фармакокинетике лефлуномида отсутствуют.

У пациентов моложе 18 лет фармакокинетические характеристики не изучались.

У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) фармакокинетические данные примерно соответствуют средней возрастной группе.

Показания:
Как базисное средство для лечения взрослых пациентов с активной формой ревматоидного артрита с целью уменьшения симптомов заболевания и задержки развития структурных повреждений суставов.

Активная форма псориатического артрита.

Противопоказания:
Гиперчувствительность к лефлуномиду и терифлуномиду или любому другому компоненту препарата.

Нарушения функции печени, ранее существующие заболевания печени.

Тяжелый иммунодефицит (например, СПИД).

Серьезные нарушения костномозгового кроветворения или тяжелая анемия, лейкопения, нейтропения или тромбоцитопения не связанные с ревматоидным или псориатическим артритом.

Тяжелые, неконтролируемые инфекции.

Почечная недостаточность умеренной и тяжелой степени тяжести (ввиду малого опыта клинического наблюдения).

Тяжелая гипопротеинемия (например, при нефротоксическом синдроме).

Беременность.

Женщинам репродуктивного возраста, не исключающим возможность забеременеть в период лечения лефлуномидом, после завершения лечения лефлуномидом женщинам нельзя беременеть до тех пор, пока плазменная концентрация активного метаболита остается выше 0,02 мг/л.

Беременность должна быть исключена перед началом лечения лефлуномидом.

Период грудного вскармливания.

Мужчины, получающие лечение лефлуномидом, должны быть предупреждены о возможном токсическом влиянии препарата на сперматозоиды. В период применения препарата мужчинам необходимо принимать меры по предохранению от беременности партнерши.

Возраст до 18 лет (ввиду отсутствия данных по эффективности и безопасности в этой группе пациентов).

Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (т.к. в состав препарата входит лактоза безводная).

С осторожностью:
Пациенты с интерстициальными заболеваниями легких (повышенный риск развития интерстициального поражения легких).

Пациенты с легкой и умеренной степенью выраженности анемии, лейкопении, нейтропении, тромбоцитопении и нарушениями костномозгового кроветворения (в т.ч. в анамнезе); пациенты, недавно получавшие или получающие одновременно с лефлуномидом лекарственные препараты с иммуносупрессивным или гематотоксическим действием; пациенты с отклонениями от нормы гематологических показателей до начала лечения лефлуномидом, не связанными с воспалительными заболеваниями суставов (требуется частый гематологический контроль).

Возраст более 60 лет, одновременное применение других нейротоксических препаратов и сахарный диабет (повышенный риск развития периферической нейропатии).

Почечная недостаточность легкой степени тяжести (клиренс креатинина (КК) менее 80 мл/мин, но более 50 мл/мин), ввиду ограниченного опыта клинического применения.
Беременность и лактация:
Беременность

Клинические исследования по оценке лефлуномида у беременных женщин не проводились. Однако А771726 обладает тератогенным действием у животных (крысы, кролики) и может оказать вредное влияние на плод у человека.

Лефлуномид противопоказан при беременности или женщинам детородного возраста, которые не пользуются надежной контрацепцией при лечении лефлуномидом и какое-то время после лечения (период ожидания или сокращенный период "отмывания"; см. ниже). До начала лечения лефлуномидом необходимо убедиться в отсутствии беременности. Пациенток необходимо информировать о том, что как только наступает задержка менструального цикла или, если есть иная причина предполагать наступление беременности, они должны незамедлительно сообщить об этом врачу, чтобы сделать тест на беременность. В случае положительного теста на беременность врач должен обсудить с пациенткой возможный риск, которому подвергается данная беременность. Возможно, что быстрое снижение концентрации активного метаболита в крови с помощью описанной ниже процедуры "отмывания" поможет при первой задержке менструального цикла снизить риск, которому подвергается эмбрион со стороны лефлуномида.

При приеме по неосторожности лефлуномида в первом триместре беременности у пациенток с ревматоидным артритом с дальнейшей отменой препарата и проведением процедуры "отмывания" с колестирамином (см. ниже) значимые пороки развития были выявлены у 5,4 % живых новорожденных в сравнении с 4,2 % таковых в группе женщин с ревматоидным артритом, не принимавших лефлуномид, и 4,2 % таковых в группе здоровых беременных женщин, не принимавших лефлуномид.

Женщинам, которые принимают лефлуномид и хотят забеременеть, рекомендуется следовать одной из нижеуказанных процедур, чтобы быть уверенными в том, что плод не будет подвержен воздействию токсичных концентраций А771726 (контрольная концентрация ниже 0,02 мг/л), так как по имеющимся данным концентрация активного метаболита в плазме менее 0,02 мг/л (0,02 мкг/мл) предполагает минимальный тератогенный риск.

Период ожидания

Можно ожидать, что концентрация А771726 в плазме крови может быть выше 0,02 мг/л в течение длительного периода. Считается, что его концентрация может стать меньше 0,02 мг/л через 2 года после прекращения лечения лефлуномидом.

Первый раз концентрация А771726 в плазме крови измеряется по истечении двухлетнего периода ожидания.

После этого необходимо измерить концентрацию А771726 в плазме крови, как минимум, через 14 дней.

Процедура "отмывания"

После прекращения лечения лефлуномидом:

- колестирамин 8 г вводится 3 раза в день в течение 11 дней;

- в качестве альтернативы 50 г активированного угля, измельченного в порошок, вводится 4 раза в день в течение 11 дней.

Независимо от выбранной процедуры "отмывания" необходимо провести проверку двумя отдельными тестами с интервалом, как минимум, в 14 дней и подождать полтора месяца с того момента, когда концентрация А771726 в плазме крови впервые будет зафиксирована ниже 0,02 мг/л, до момента оплодотворения.

Необходимо проинформировать женщин детородного возраста о том, что должно пройти 2 года после прекращения лечения лефлуномидом, прежде чем они могут пытаться забеременеть. Если двухлетний период ожидания при надежной контрацепции кажется необоснованным, можно посоветовать провести процедуру "отмывания" в профилактических целях.

И колестирамин, и активированный уголь могут влиять на абсорбцию эстрогенов и прогестогенов, поэтому надежные пероральные противозачаточные средства не дают стопроцентной гарантии в период "отмывания" с помощью колестирамина или активированного угля. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.

Период грудного вскармливания

Исследования на животных показали, что лефлуномид или его метаболиты переходят в грудное молоко. Поэтому применение лефлуномида в период грудного вскармливания противопоказано. В зависимости от важности лечения для матери следует решить, будет ли проводиться грудное вскармливание или будет начато лечение лефлуномидом, при котором от грудного вскармливания придется отказаться.

Способ применения и дозы:
Внутрь, глотая целиком, запивая достаточным количеством жидкости. Прием пищи никак не влияет на всасывание лефлуномида.

Лечение лефлуномидом должно начинаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения ревматоидного артрита и псориатического артрита.

Рекомендации по контролю за лечением указаны в разделе "Особые указания".

Режим дозирования

Лечение ревматоидного артрита (РА)

Рекомендуемая доза составляет 20 мг лефлуномида 1 раз в сутки. При приеме дозы 20 мг 1 раз в сутки сразу с начала лечения (то есть без приема нагрузочной дозы) эффективность лефлуномида при РА не уменьшалась. В случае плохой переносимости 20 мг возможно снижение дозы до 10 мг один раз в сутки.

Лечение псориатического артрита (ПсА)

Рекомендуемая доза составляет 20 мг лефлуномида 1 раз в сутки.

При обоих показаниях терапевтический эффект обычно проявляется через 4 недели и может нарастать в дальнейшем до 4-6 месяцев.

Терапия обычно проводится в течение длительного времени.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции печени

Рекомендации по коррекции дозы или отмене препарата в зависимости от выраженности или стойкости подъема аланинаминотрансферазы (АЛТ) на фоне приема лефлуномида приведены в разделе "Особые указания".

Пациенты с нарушением функции почек

Имеющегося в настоящее время опыта недостаточно, чтобы дать специальные рекомендации по режиму дозирования у пациентов с нарушением функции почек. Следует учитывать, что активный метаболит лефлуномида А771726 имеет высокое сродство к белкам.

Пациенты пожилого возраста

Не требуется коррекции дозы для пациентов старше 65 лет.

Побочные эффекты:
Частота развития нежелательных реакций представлена следующим образом: очень часто (?1/10 случаев), часто (?1/100 и <1/10 случаев), нечасто (?1/1000 и <1/100 случаев), редко (?1/10000 и <1/1000 случаев) и очень редко (<1/10000 случаев). Нежелательные реакции, частоту развития которых не представляется возможным оценить по доступным данным, имеют обозначение "частота неизвестна".

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение артериального давления.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - диарея, тошнота, рвота, анорексия, поражение слизистой оболочки полости рта (например, афтозный стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта), боль в животе; нечасто - нарушения вкусовых ощущений; очень редко - панкреатит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко - интерстициальные заболевания легких (включая интерстициальный пневмонит), с возможным летальным исходом.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - незначительное повышение креатинфосфокиназы (КФК), снижение массы тела; нечасто - гипокалиемия, незначительная гиперлипидемия, незначительная гипофосфатемия; частота неизвестна - незначительное повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), гипоурикемия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, парестезия; нечасто - беспокойство; очень редко - периферическая нейропатия.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: частота неизвестна - тендосиновит и разрыв сухожилий (причинная взаимосвязь с лечением лефлуномидом не установлена).

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - усиленное выпадение волос, экзема, зуд, сухость кожных покровов; очень редко - токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона (на настоящий момент причинную взаимосвязь с лечением лефлуномидом установить не удалось, но она не может быть и исключена); частота неизвестна - дискоидная красная волчанка, пустулезный псориаз или обострение псориаза, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

Со стороны иммунной системы: часто - легкие аллергические реакции, включая макулезно-папулезную сыпь и другие виды сыпи; нечасто - крапивница; очень редко - серьезные анафилактические/анафилактоидные реакции, васкулит, в том числе, кожный некротизирующий васкулит (из-за основного заболевания причинная взаимосвязь с лечением лефлуномидом не может быть установлена).

Инфекционные и паразитарные заболевания: редко - развитие тяжелых инфекций и сепсиса, которые могут быть летальными.

Лекарственные препараты с иммуносупрессивным действием могут делать пациента более восприимчивым к инфекциям, включая оппортунистические инфекции. Может незначительно возрасти частота возникновения ринита, бронхита и пневмонии.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - лейкопения (лейкоциты > 2000/мкл); нечасто - анемия, небольшая тромбоцитопения (тромбоциты < 100 000/ мкл); редко - панцитопения (вероятно за счет антипролиферативного действия), лейкопения (лейкоциты < 2000/мкл), эозинофилия; очень редко - агранулоцитоз.

Недавнее сопутствующее или последующее применение потенциально миелотоксичных препаратов может быть ассоциировано с большей степенью риска гематологических эффектов.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности "печеночных" трансаминаз (особенно аланинаминотрансферазы (АЛТ), реже - гамма-глютамилтранспептидазы (ГГТ) и щелочной фосфатазы (ЩФ)), гипербилирубинемия; редко - гепатит, желтуха/холестаз; очень редко - тяжелые поражения печени, такие как печеночная недостаточность, острый некроз печени, которые могут быть летальными.

Со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвестна - незначительное снижение концентрации спермы, общего числа сперматозоидов и их подвижности.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна - почечная недостаточность.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: известно, что при использовании некоторых иммуносупрессивных препаратов увеличивается риск малигнизации, особенно риск развития лимфопролиферативных заболеваний.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - астения.

Если любые из указанных в инструкции нежелательных реакций усугубляются, или Вы заметили другие нежелательные реакции не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка:
Симптомы

Имелись сообщения о хронической передозировке у пациентов, получавших лефлуномид в дозе, до 5-ти раз превышающую рекомендуемую суточную дозу, а также сообщения об острой передозировке у взрослых и детей. В большинстве случаев передозировки не сообщалось о развитии нежелательных явлений. Возникающие нежелательные явления были сопоставимы с профилем безопасности лефлуномида. Наиболее часто наблюдавшимися нежелательными явлениями были диарея, боль в животе, лейкопения, анемия и повышение активности "печеночных" ферментов.

Лечение

В случае передозировки или токсичности рекомендуется принимать колестирамин или активированный уголь, чтобы ускорить очищение организма.

Колестирамин, принимаемый тремя здоровыми добровольцами перорально по 8 г три раза в день в течение 24 часов, снизил уровень содержания А771726 в плазме крови примерно на 40 % через 24 часа и на 49 - 65 % через 48 часов.

Показано, что введение активированного угля (порошка, превращенного в суспензию) перорально или через желудочный зонд (50 г каждые 6 часов в течение суток) уменьшило концентрацию активного метаболита А771726 в плазме на 37 % через 24 часа и на 48 % через 48 часов.

Данные процедуры "отмывания" можно повторить по клиническим показаниям. Исследования с гемодиализом и ХАПД (хроническим амбулаторным перитонеальным диализом) указывают, что А771726, главный метаболит лефлуномида, не способен выводиться путем диализа.

Взаимодействие:
Усиление нежелательных реакций может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксичных (включая алкоголь) или гематотоксичных и иммуносупрессивных препаратов, или когда прием этих препаратов начинают после лечения лефлуномидом без процедуры "отмывания" (см. "Особые указания").

Не было обнаружено никакого фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (10-20 мг в сутки) и метотрексатом (10-25 мг в неделю). Однако у некоторых (у 5 из 30) пациентов с ревматоидным артритом при одновременном приеме лефлуномида (10 - 20 мг в сутки) и метотрексата (10-25 мг в неделю) наблюдалось 2-3- кратное повышение актив